前言

近年来，随着中医药事业的发展，国内外对中药的研究也不断的深入。中药是多成分、多靶点的复杂体系，其药效物质是其发挥临床治疗作用的基础，中药药效筛选和评价的新技术和新方法的引进已成为中医药学者关注的重点。

目前，模式生物斑马鱼的使用正逐渐拓展到生命体多个系统，并已应用于小分子化合物的大规模新药筛选。这对中药有效成分的筛选、作用机制的阐明、体内代谢的过程等具有巨大的促进作用。斑马鱼除了具有繁殖能力强、胚胎发育快、胚胎透明度高，与人类有高度相关性、支持活体动物实验、样品用量少等优势，更为重要的是，不少学者证实斑马鱼活体动物实验准确率高，可应用于化合物对复杂生命过程的影响观察，能够更直观地评估药物药效、毒副作用等，同时筛选周期短，具备其他模式生物和化学模型、体外细胞模型无法比拟的优势。

结合国内外研究发现，目前斑马鱼在中药中的应用主要集中在中药代谢研究、毒理研究和重大疾病中药成分活性筛选等几方面，本文系统总结了斑马鱼模型在国内外中医药学研究中的应用方向和重点，并期望为中西结合模式的探索提供新的思路，旨在推动中医药事业进一步发展。

斑马鱼模型在中医药领域研究中的进展

斑马鱼模型在中药毒理学中的研究进展

斑马鱼模型在毒理学研究中的应用始于20世纪70年代末期，最初仅应用于化合物的毒性和毒理研究，至今应用领域已涉及药物、环境、病理等，且成效喜人。当前，药物早期毒性筛选工作如胚胎发育、心脏和神经毒性研究均采用斑马鱼模型，而其在中药毒理学研究方面的应用主要是探究某种药物对斑马鱼胚胎、神经、心脏的毒性表现。

研究资料显示，雷公藤、莪术、飞机草、两面针、秋水仙碱、甘遂等中药对斑马鱼胚胎、心脏及大脑等的毒性作用程度不一。另有研究发现，与麻黄汤、小柴胡汤、葛根芩连汤等传统中药饮片对斑马鱼胚胎的毒性作用相比，超微饮片的毒性更加明显。此外，有学者应用斑马鱼模型肯定了表儿茶精在减弱辐射诱发耳毒性中的应用价值。未来，斑马鱼模型有望在其他毒性研究方面获得更大突破。但是，斑马鱼在中药毒性筛选其他方面的应用适用性、可靠性仍需要更多的研究加以辅证。

斑马鱼模型在中药活性筛选和评价中的研究进展

中药活性化合物的筛选并不能完全依赖于高通量筛选技术进行体外筛选，这是因为中药具有多靶点、成分复杂的特点，与单一的化学药物大为不同，要求格外注意活性化合物的吸收、分布、代谢、排泄及毒性等，这就需要应用动物模型进行科学鉴定。斑马鱼与人类呈高度相关性，通过建立斑马鱼疾病模型，可筛选新型药物或研究活性化合物对内脏的特异性毒理反应，提高药物筛选效率和准确率。总的来说，斑马鱼模型在中药活性筛选和评价主要体现以下几个方面：

1）中药调节血管新生研究：机体调控血管新生能力是诸多疾病如风湿性关节炎、肿瘤疾病发病、发展的重要影响因素，需要格外注意。相比于其他模式生物，斑马鱼模型早期血管生成模式较为简单，且其透明样胚胎也较利于观察，因此更适用于血管新生药物筛选研究。大量研究证实，通过建立斑马鱼整体气管模型能够有效筛选出中药中活性更高、应用价值更突出的血管新生药物。回顾性分析临床文献资料发现，目前在血管新生药物筛选中，已利用斑马鱼血管损伤模型证实了当归提取物中水溶性成分SBD-4具有超强的血管修复作用，提示临床可以当归提取物研制血管新生不足类疾病治疗药物，从而有效治疗一系列相关疾病。另外，有学者建立斑马鱼胚胎血管生成模型，证实地黄水粗提取物能够促使斑马鱼肠下静脉毛细血管生成数量增加，从而达到促血管新生的目的。

2）中药对神经系统影响研究：临床治疗精神类疾病主要采用具有神经活性的小分子，但药物鉴定和开发难度较大。目前，斑马鱼模型已被应用于生物体复杂功能行为、神经系统疾病治疗药物研究中。

有研究运用斑马鱼模型成功发现槲皮素和芦丁药物可应用于东莨菪碱致记忆障碍的预防性治疗中，并且安全性得到了证实。这一研究提示，槲皮素和芦丁药物可用于治疗阿尔茨海默症等神经系统疾病。此外，有学者建立斑马鱼免疫染色和行为学研究模型，成功筛选了具有神经保护功能的益智仁乙醇提取物（AOE）和谷精草乙醇提取物（EB）两大提取物，其中AOE可改善斑马鱼游泳行为缺陷，在6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的多巴胺神经元退化预防和治疗中的应用效果显著；EB能够促使斑马鱼运动距离加长，具有一定的多巴胺神经元损伤修复功能，且在研究中证实该修复功能呈剂量依赖性。另外，斑马鱼在抗焦虑药物研究中也发挥了重要作用，钩藤提取物被证实能够影响甲基苯丙胺等神经依赖性药物的作用，且在抗焦虑模型建立中运用新鱼缸潜水实验和报警信息素安全有效。

值得一提的是，斑马鱼模型建立中所用幼鱼样本透光性良好，不论是利用转基因还是荧光染料注射的方式，都能够实时成像，清晰观察到该模型下斑马鱼的神经系统活动，而且可以明确斑马鱼体电生理神经元的电活动，从而在神经功能保护及神经系统疾病治疗中药的药物筛选中发挥高效作用。

3）抗骨质疏松中药活性成分筛选：在斑马鱼模型下，幼鱼样本骨架的形成、发育易于观察，通过染料染色可定量分析其骨骼大小、骨密度等骨质信息，从而为人类的骨骼发育成熟过程中研究筛选出更多活性明显的中药。目前，借助斑马鱼模型，淫羊藿苷抑制牙齿钙磷沉积、防治龋病的作用已被证实，与此同时，不少学者在此基础上开展了斑马鱼一般组织结构和超微结构及斑马鱼背腹轴形成与骨化基因Pax9、Pitx2联系等相关性研究。

4）中医针灸经络研究：经络和穴位一直是中医研究的重点，通过实验模型突破这两大难点有利于中医经络学科的进一步发展。众所周知，中医所讲的穴位按摩、针灸等效果主要通过感觉器官的酸、麻、胀、痛、热等反应得到反馈，不少中医学者认为人体的感觉器官集中、规律分布现象与穴位相似，且感觉器官在躯体的分布呈线性，线性分布数量繁多。而遍布于斑马鱼皮肤呈现规律簇状分布的感觉器官在鱼体长轴集合同样形成线条状，与人体的穴位和经络相似，这提示研究者可应用斑马鱼鱼体类穴位、类经络结构建立中药针灸、穴位给药等中医针灸经络研究模型。

斑马鱼模型在中药药物代谢中的研究进展

斑马鱼与哺乳动物代谢酶体系相关性研究始于2011年，LiZH等人运用蛋白质和转录组学法证实了二者高度相似性，为中药及其单体药物代谢研究提供了新型模型平台。同时，该研究组通过建立斑马鱼整体模型系统分析了淫羊藿黄素及其衍生物的代谢途径、分布机制，有研究运用斑马鱼幼鱼模型清晰描述了毛蕊异黄酮的代谢途径，为更多中药药物代谢的研究提供了参考方向。

结语

斑马鱼由于其发育快、胚胎期透明以及可用于大批量的快速筛选等诸多优点，已经被广泛用于胚胎分子发育与疾病模型的构建，以及药物筛选等研究的模式生物，且逐渐成为开展中医药研究的一个重要的体内模型。随着中药的药理活性和临床价值得到更多认可，中医药在治疗各领域疾病的研究和应用会迎来更多机遇，我们期待斑马鱼在中医药现代化研究中发挥更多的作用和价值。

以上内容参考文献：

1.《临床医药文献杂志》发表的史建伟题为“斑马鱼模型在中医药领域的研究与应用”；

2.《中国中医药现代远程教育》发表的邢学锋、马钦海、徐成贺、许文学题为“斑马鱼模型在中医药研究中的应用”。