根据研究目的不同，可以应用不同的化学或遗传模型。戊四唑(Pentylenetetrazole, PTZ)是最早用于动物模型诱导癫痫发作的前惊厥药物之一。PTZ是一种GABAA受体拮抗剂，它与电离层的跨膜结构域结合，增加通道的封闭状态。这一特性可以解释通过增强神经元兴奋而产生的前惊厥活性。在过去的70年里，啮齿动物的皮下 PTZ癫痫发作试验已经成为发现ASD最广泛使用的模型之一。最近，癫痫研究的重点是利用斑马鱼等更简单的脊椎动物开发新的PTZ诱发癫痫模型，用于高通量药物筛选。

2005年，Baraban及其合作者首次描述了斑马鱼的PTZ模型，随后的研究证实了斑马鱼幼鱼在受精后7天(dpf)表现出与啮齿动物PTZ模型相似的行为、电生理和分子变化。将斑马鱼幼鱼浸泡在小体积的PTZ溶液中会引发类似癫痫的行为，该溶液可能被皮肤、肠道或鳃吸收，最终到达大脑。运动行为的变化在几秒到几分钟内观察到，其特征是一系列事件，从沿着行为室外围的快速运动开始(阶段Ⅰ)，然后是“漩涡状”运动(阶段Ⅱ)，在PTZ浓度较高的情况下，癫痫样行为以短暂停顿和快速，突然的动作以及偶尔的身体僵硬和姿势丧失(阶段Ⅲ)。这种PTZ诱导的运动行为与脑电图确定的脑电活动相关，其特征是自发性癫痫样放电，其幅度、频率和持续时间随PTZ暴露时间的变化而变化。重要的是，痉挛行为和癫痫样放电可被标准的ASD如丙戊酸和地西泮所抵消。

图2 斑马鱼幼鱼癫痫行为评分标准

图3 7dpf突变体幼鱼的代表性脑电图记录

成年斑马鱼亦可通过PTZ诱发急性癫痫发作。在水中暴露PTZ后不久，或通过腹腔注射PTZ观察到行为变化。暴露后会发生一系列依赖于PTZ浓度和暴露时间的事件，通常从多动样行为和圆周运动开始，然后是以痉挛/收缩和姿势丧失为特征的强直-阵挛样癫痫发作)。成年斑马鱼的脑电图记录证实了PTZ的前惊厥活性，显示出与啮齿动物和人类类似的癫痫样放电。

此外，在斑马鱼幼鱼中观察到，c-fos在成年斑马鱼大脑中的表达增加，并且在啮齿动物和斑马鱼幼鱼模型中有效的ASD，如安定和丙戊酸，在成年斑马鱼癫痫模型中也显示出活性。此外，Kundap等在成年斑马鱼中开发了第一个PTZ诱导的点燃模型。在该研究中，PTZ以每天80 mg/kg的剂量(i.p.输注)连续10天。作者发现，从给药第4天开始，小剂量PTZ逐渐增加癫痫发作评分。得分从第5天的1.5分到第10天的5分不等。考虑到这是第一次报道成年斑马鱼的PTZ点燃模型，需要进一步的研究来确定其优势和局限性。

PTZ诱导的斑马鱼幼鱼和成鱼急性癫痫发作模型已被用于不同的目的。PTZ斑马鱼幼鱼模型主要用于筛选和鉴定具有潜在抗癫痫活性的小分子和天然化合物。重要的是，其中一些化合物在小鼠癫痫模型中也显示出活性，从而证实了斑马鱼作为一种快速可靠的原发性ASD筛选模型的有效性。此外，由于斑马鱼的遗传易变性，PTZ幼鱼模型允许快速筛选和鉴定癫痫调节基因，使用遗传突变的斑马鱼系和反义MOs敲除基因。另一方面，成年斑马鱼PTZ模型已被证明在揭示和描述难以在幼鱼中评估的复杂癫痫样行为表型方面具有实用性。此外，它也适用于与癫痫相关的行为相关合并症的研究，如学习障碍，以及与癫痫活动相关的细胞/分子变化的研究。

(D,L)-烯丙基甘氨酸(AG)通过不可逆地抑制谷氨酸脱羧酶(GAD)作为GABA合成抑制剂。其作用被认为是由其主要活性代谢物2-酮-4-戊烯酸(KPA)介导的。在7-dpf的斑马鱼幼鱼中，AG浓度在50 - 300 mM之间的孵育会导致运动活动增加，表现为行为阶段I至III的癫痫样事件，正如Baraban等人先前对PTZ诱发的癫痫发作的描述。这种AG诱导的癫痫模型被用来表征斑马鱼幼鱼对五种不同作用机制的ASD的药理学反应性：300 mM AG与地西泮、丙戊酸钠或托吡酯共同服用2小时，可显著降低运动反应，而左乙拉西坦和苯妥英则没有抑制作用。同样，通过脑内记录测量，地西泮、丙戊酸钠、托吡酯和苯妥英(在较小程度上)的联合用药可减少AG诱导的癫痫样事件的次数和累积持续时间。相反，只有左乙拉西坦不能减少癫痫发作。

图4 AG和PTZ动物模型对常用ASD的药理作用观察

最近，利用银衍生物酮戊烯酸乙酯(EKP)提出了一种新的耐药癫痫斑马鱼模型。EKP是一种KPA的亲脂性乙酯，是AG的体内去核代谢产物。与AG类似，EKP是GAD的抑制剂。体内研究表明，与AG相比，EKP对GAD具有更强的抑制作用。在小鼠实验中，先前的研究表明，与AG相比，脑室内给药KPA可使诱发癫痫发作的阈值降低至少26倍。虽然EKP似乎是一种有前途的斑马鱼耐药癫痫模型，但它需要进一步验证。

Kainic acid (KA)是一种有效的AMPA/KA谷氨酸受体激动剂，已知可诱导大脑各区域的兴奋毒性、神经元死亡和网络重组。因此，KA仍然是最广泛使用的前惊厥药物之一，用于诱导急性癫痫发作(通过全身注射)和作为颞叶癫痫慢性模型的复发性癫痫发作(通过脑内注射))。研究表明，KA可用于斑马鱼诱导幼鱼和成鱼的癫痫发作。然而，癫痫发作的结果和行为表现似乎高度依赖于暴露时间，限制了该模型用于高通量药物筛选的潜力。此外，只有很少的药理学数据可用，需要进一步发展，以更好地表征这些KA诱发的癫痫发作对常用ASD的反应性。

除上述几种药物诱导模型外，还有Picrotoxin、Pilocarpine、微毒素、咖啡因等诱导模型也已有相关研究及报道。由于这些化合物通过不同的途径诱发癫痫发作，潜在的ASD在更多模型中的疗效将会引人关注。

在目前有关癫痫发生机制的假设中(即从正常大脑到癫痫大脑的过渡过程)，最普遍的假设是从抑制性(即GABA)向兴奋性(即谷氨酸)神经传递的转变。GABA敏感性的变化，特别是在海马中，已被提出作为癫痫发生的潜在机制。此外，其他潜在的机制已经出现，如星形胶质细胞形成、炎症、神经元细胞凋亡或mTOR(雷帕霉素的机制靶点)失调。然而，支持这些机制的大量数据是从化学诱导癫痫的健康动物身上获得的，而没有在具有特定基因突变的动物模型中进行研究。

虽然已经建立和研究了各种啮齿动物癫痫的遗传模型，但由于成熟周期较长，很难在短时间间隔内追踪啮齿动物大脑的变化，从而找到最佳的药物干预时间。考虑到这一点，斑马鱼癫痫模型可能对研究与基因突变有关的癫痫发生过程非常有用。由于大多数具有遗传来源的癫痫综合征的症状在儿童早期开始显现，使用斑马鱼幼鱼已被证明对监测这一发育时期的大脑变化非常有用。对于大脑变化的药理调节和监测，斑马鱼的快速体外发育和光学透明性对于确定正确的时间窗口非常有益。值得注意的是，通过共聚焦显微镜对斑马鱼大脑中的神经元分支进行3D可视化，可以非常快速有效地追踪斑马鱼大脑的动态变化，并检测潜伏期发展为自发癫痫发作的时间窗口。

图5 遗传斑马鱼癫痫模型

如图所示，除了在更广泛的药理学模型中进行药物发现筛选外，特定的遗传模型也值得研究。稳定的遗传模型可用于Dravet综合征、与突触囊泡转运相关的罕见综合征、gabra1a相关的全身性癫痫、与Angelman综合征相关的癫痫、depdc5相关的局灶性癫痫、PDE和TSC。此外，还有EAST/SeSAME、Lennox-Gastaut和ADPEAF/ADLTE使用反义MOs敲除的瞬态模型。这些模型可能对潜在药物治疗策略的识别有价值。