1型糖尿病( T1DM) 是由于免疫介导或特发性胰岛β细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏。根据诱导β细胞减少的模式不同，可分为药物诱导性和基因修饰诱导性T1DM 模型。

药物诱导性模型：早期利用转基因斑马鱼Tg (-1.0ins:eGFP) 可在荧光显微镜下观察的特点，手术切除表达荧光蛋白的胰岛组织以诱发高血糖。但此方法创伤大、成功率低，逐渐被药物诱导删减β细胞取代。链脲佐菌素( streptozocin，STZ) 和四氧嘧啶(alloxan)可诱导胰腺β细胞凋亡，已应用于多种糖尿病实验动物模型。腹膜内注射STZ诱导T1DM的成年斑马鱼模型，不仅表现出空腹血糖增高和血清胰岛素水平下降，而且出现视网膜、肾脏损伤，伤口愈合不良和尾鳍再生受损。腹膜内注射四氧嘧啶也可导致β细胞坏死，但具有高致死率。Benchoula等提出了四氧嘧啶诱导模型的优化方案，即单次腹腔注射300mg/kg的四氧嘧啶是诱导斑马鱼高血糖的最佳剂量。此方法降低四氧嘧啶的毒副作用，延长了高血糖症维持时间。

基因修饰诱导性模型：随着转基因技术的发展，可在一定条件下靶向编辑基因，使斑马鱼达到高血糖状态。Li 等构建了转基因品系Tg(1.2ins:htBidTE-ON;LR)，利用四环素和蜕皮素双重作用于TetOn系统，特异性删除β细胞，导致胰岛素绝对缺乏。另一种转基因品系Tg (1.2ins:Kir6.2CAGFPTE-ON;LR)，Kir6.2编码β细胞膜上ATP依赖的K+通道的主要亚基，通过四环素诱导钾离子持续流出，细胞膜超极化，使胰岛素分泌减少，β细胞代偿性分化减少。在转基因鱼Tg(ins:Cre)介导下，Tg(ins:loxp:BFPloxp:DTA)的β细胞特异性表达致死性白喉毒素α，可致细胞完全消除。β细胞缺失的斑马鱼幼鱼表现出更高的游离葡萄糖水平，且存在显著的发育迟缓。Pisharath等利用大肠杆菌的硝基还原酶基因(nitroreductase，NTR)，构建转基因斑马鱼Tg( T2Kins:nfsB-mCherry)，该斑马鱼胰腺β细胞表达NTR和mCherry的融 合荧光蛋白，用甲硝唑(metronidazole，MTZ) 处理转基因鱼，无毒性的MTZ被NTR还原为细胞毒性的代谢产物，特异性致死胰腺β细胞，最终引起血糖升高。

T2DM的主要特点是胰岛素抵抗和β细胞胰岛素分泌缺陷。T2DM 斑马鱼模型可分为诱发性模型和自发性模型。

诱发性模型：成年斑马鱼的平均空腹血糖水平74±8.5mg/dl，高于三倍正常值被认为是高血糖(＞200mg/dl) 。Gleeson等用2%和0%的葡萄糖溶液交替浸泡28天，通过高糖暴露法建立斑马鱼糖尿病模型。最终斑马鱼血糖呈波动性升高，合并视网膜病变。此外，用高糖溶液连续浸泡斑马鱼14天，观察到斑马鱼血糖持续升高，对外源性胰岛素反应减弱，肌肉胰岛素受体mRNA水平降低，格列美脲和二甲双胍治疗后改善高糖代谢。肥胖是哺乳动物T2DM的诱因之一，Zang等通过饮食诱发肥胖，建立T2DM模型。将4~6个月健康成年斑马鱼分成正常喂养和六倍食量喂养，三个月后，过度喂养的斑马鱼空腹血糖水平显著升高。腹膜内葡萄糖耐量和口服葡萄糖耐量试验表明，过度喂养导致葡萄糖耐量受损，降糖药物治疗后显著缓解高血糖，与2型糖尿病胰岛素抵抗表型相似。甲基乙二醛是终末糖基化产物(AGEs)的主要前体，短暂敲低乙二醛酶1可导致内源性甲基乙二醛水平升高和血管改变，而永久敲除乙二醛酶1建立glo1-/-斑马鱼突变体，自发出现餐后血糖升高，葡萄糖耐量受损，进一步饮食诱导肥胖，成年斑马鱼表现出空腹血糖升高和视网膜血管改变，提示高营养摄入增加了乙二醛酶1缺乏对2型糖尿病的遗传易感性。

自发性模型：Maddison等利用显性负性作用，构建胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)的显性负性突变体。利用α肌动蛋白启动子，建立骨骼肌胰岛素抵抗的斑马鱼模型Tg (acta1:dnIGF1R-EGFP)。该模型最初表现为胰腺β细胞代偿性增加和正常的葡萄糖耐量。随着年龄增长和饮食摄入，逐渐出现空腹血糖增高，β细胞数量减少和胰岛素抵抗等。瘦素(Leptin，LP)是由哺乳动物脂肪组织产生的一种脂肪抑制因子，瘦素/瘦素受体缺乏的小鼠和人表现出食欲亢进、肥胖、糖尿病和不育症。研究表明，尽管缺乏瘦素受体的成年斑马鱼不表现出食欲增加或肥胖，但瘦素受体突变的幼鱼胰岛β细胞数量增加，胰岛素mRNA水平升高，葡萄糖稳态受到影响。白介素1β(IL-1β)在胰岛炎症反应中发挥着重要作用，通过核因子κB(NF-κB)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)等途径可介导β细胞凋亡。Luis等开发出IL-1β介导胰岛炎症的斑马鱼模型Tg(ins:il1b)，预先删除IL-1β部分氨基酸，模拟被caspase-1切割后的活化形式，随后产生的炎症反应特异性损伤β细胞的功能和特性，表现出葡萄糖刺激后的钙内流显著减少，β细胞成熟和功能相关的基因表达下降，如转录因子Pdx1、2型糖尿病风险基因kcnj11等，出现葡萄糖耐量受损和高血糖症。由于该模型直接在β细胞中过表达IL-1β，与糖尿病病理生理模式存在一定差异。Yin等利用Cas9和多个sgRNA表达，建立了多重条件的诱变系统。条件性CRISPR诱导表达可以在时间和空间上控制Cas9表达，并且能同时靶向多个基因，提高效率，达到消除冗余或分析基因-基因互作的目的。以此构建的肝脏胰岛素抵抗斑马鱼Tg(fabp10:Cas9;CG); (U6x:sgRNA(insra/b); LC)，肝脏特异性启动子fabp表达Cas9，胰岛素受体基因insra、insrb同时表达gRNA，造成肝脏葡萄糖稳态失衡，导致空腹低血糖和餐后显著高血糖。

长期高血糖以及代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭。斑马鱼模型广泛用于糖尿病并发症的研究。

微血管并发症：糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病常见的微血管病变，是失明的主要原因之一。暴露于高糖溶液的斑马鱼视网膜内网层(inner plexiform layer，IPL)和内核层(inner nuclear layer，INL)均比正常组减少，IPL显著变薄，与其他糖尿病动物模型和糖尿病患者表型相似。Jung等用高糖处理斑马鱼胚胎，第六天观察到玻璃体-视网膜血管扩张伴形态学损伤，紧密连接蛋白破坏，血管内皮生长因子(VEGF) mRNA和NO增多，这种短期糖尿病视网膜病变的模型将是用于筛选DR的潜在治疗药物的有效工具。最近，Wiggenhauser等通过CRISPR/Cas9技术敲除转录因子Pdx1，pdx1-/-突变体表现出胰腺发育障碍和高血糖症，并且幼鱼血管扩张，通透性增加。高血糖诱发的早期血管表型可持续到成年期，视网膜脉管系统中血管改变加剧，导致血管超支化。VEGF和NO抑制剂和降糖药物可缓解高血糖引起的血管改变，但pdx1-/-突变体较高的死亡率限制其成年期应用。

肾脏并发症：糖尿病肾病是糖尿病所致的慢性疾病，也是导致终末期肾病的主要原因。STZ诱导的1型糖尿病斑马鱼，在第3周时显示肾小球基膜(GBM)增厚。Sharma 等发现利用反义吗啉环寡核苷酸(morpholino，MO)技术敲降Pdx1诱导出斑马鱼高血糖，导致了前肾肾小球扩张，滤过屏障高度萎缩。在敲降Pdx1的高血糖斑马鱼模型基础上，同时敲降促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)，可见肾脏损伤加重，肾小球长度进一步增加，前肾颈部显著缩短，揭示了EPO在糖尿病肾病中的保护机制。

图2 (a)表示斑马鱼作为糖尿病和糖尿病肾病模型的优势;(b)斑马鱼人类肾相似的分工模式

神经系统并发症：Dorsemans等建立急性高血糖的新模型，以探究急性和慢性高血糖对脑稳态和神经再生的影响。研究表明，急性高血糖会增加大脑促炎性细胞因子的表达，而慢性高血糖症减少了脑细胞增殖和血脑屏障形成有关的基因表达。此外，高血糖会调节斑马鱼乙酰胆碱酯酶功能和基因表达，使胆碱功能障碍，最终导致记忆力减退，加兰他敏能够逆转由高血糖引起的记忆缺陷。Rocker等通过NTR/MTZ介导的β细胞消除，高血糖幼鱼运动神经元减少，紧密连接破坏，Schwann细胞数量改变，验证高血糖对斑马鱼周围神经系统的影响。

心血管并发症：高血糖是心脏损害的独立危险因素，可导致糖尿病性心肌病。Sun 等成功建立糖尿病心肌病的成年斑马鱼模型。高糖处理的斑马鱼逐渐出现心肌肥大、细胞凋亡和心律失常。超声心动图显示心脏早期舒张功能障碍和晚期收缩功能 障碍，与糖尿病患者的观察结果一致，证实高血糖会诱导成年斑马鱼的心脏重塑和功能障碍。