苯肼诱导斑马鱼贫血模型：溶血性贫血是由于红细胞的破坏增速、增多，超过造血补偿能力范围时所发生的一种贫血。研究表明，苯肼是一种溶血剂。苯肼作用于红细胞膜，加速膜表面亮氨酸、赖氨酸及组氨酸的水解，使大量红细胞迅速遭到破坏；同时可选择性地氧化膜骨架和α珠蛋白，并将磷脂酰丝氨酸易位至红细胞表面，导致红细胞变形性降低，增强红细胞黏附到细胞外基质的能力从而破坏循环血中的成熟红细胞，使血红蛋白变性聚集、形成Heinz小体，使得红细胞的破坏速度远大于机体红细胞再生的能力，最终导致机体发生溶血性贫血。

用邻联茴香胺染色法对红细胞进行特异性染色（呈红色），贫血斑马鱼心脏部位的红细胞较正常斑马鱼明显减少。由于斑马鱼早期出现血液循环时胚胎透明，在解剖显微镜下即可观察到。该模型被广泛用于功能性食品领域的功效评价，用于评价物质的改善贫血作用。

图2 样品处理后斑马鱼红细胞数量（染色强度）表型图

长春瑞滨诱导斑马鱼贫血模型：静脉注射给予长春瑞滨也可诱导斑马鱼贫血模型。大剂量长春瑞滨骨髓抑制明显，导致血小板、红细胞及白细胞数目（中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞等）减少和贫血，最终导致免疫力低下。

随着先进的基因编辑工具的开发应用，如morpholino（MO），转录激活物样效应核酸酶（TALEN），和CRISPR-Cas9等，斑马鱼逐渐成为比小鼠更高效、更便捷的模式生物。

cas002突变斑马鱼贫血模型：先天性再生障碍性贫血是一种骨髓衰竭综合征，其主要表现为包括红细胞在内的多种血细胞减少，并经常伴随肿瘤易感，如急性髓系白血病和成骨瘤等。2015年，中科院上海生科院、上海交大医学院健康科学研究所潘巍峻小组研究揭示了一种全新的造血干细胞增殖稳态调控机制，指出协调的核糖体蛋白合成机制是维持造血干细胞自我更新能力的重要保障。

该研究对具有人类先天性再生障碍性贫血相似表型的斑马鱼cas002突变体进行研究分析，发现kri1l基因突变后核糖体40S小亚基中的18SrRNA合成受阻，核糖体无法正确组装，蛋白合成能力异常并诱导错误折叠蛋白在细胞中大量积累，由此激活了PERK-eif2α信号通路，进而引发高强度的细胞自噬，且该过程不依赖于p53信号通路介导的细胞凋亡；过度的自噬行为破坏了造血干细胞自我更新能力，进而导致骨髓衰竭。该项研究工作首次阐明了核糖体蛋白异常、过度自噬和骨髓衰竭三者间的联系，并利用PERK信号通路的小分子抑制剂或直接针对自噬过程的小分子抑制剂等有效恢复了斑马鱼再生障碍性贫血模型中造血干细胞增殖能力，揭示其应用于相关血液疾病靶向治疗的潜在价值。

图3 cas002突变体的造血缺陷

eaf突变斑马鱼贫血模型：EAF1（ELL-associated factor 1）和EAF2（ELL-associated factor 1）是ELL（eleven-nineteen lysine-rich leukemia）相关因子，是超级延伸复合体SEC（super elongation complex）的主要组分，可与RNA聚合酶II共同调控包括白血病和胚胎发生在内的多种生物学过程。Eaf2是一种缺氧反应基因，它受HIF-1α特异性刺激，该家族基因能够保护细胞免受低氧诱导的细胞死亡并抑制细胞在低氧条件下对葡萄糖的摄取。

2023年，刘静霞教授团队利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了该家族基因eaf1-/-和eaf2-/-的斑马鱼突变体模型以及一系列生物学实验手段的检测分析，发现eaf1和eaf2可通过调节gata1a表达和WNT信号通路调控斑马鱼红细胞生成，从而调节机体的低氧耐受能力。该研究诠释了eaf1和eaf2在斑马鱼红细胞发育和低氧耐受中的作用及其分子机制，发现了eaf1和eaf2基因是调节鱼类耐缺氧等经济或生产性状的重要分子，也为贫血及其相关疾病的再生医学研究提供理论参考。

图4 eaf1和eaf2调控斑马鱼红系发育的分子机制

其他：目前，已有许多大规模的突变体筛选计划正在斑马鱼中进行，数千种各式各样的组织发育异常突变体已经被筛选出来。由于斑马鱼独特的胚胎透明体外发育优势，使得科研人员对胚胎的获得、突变体表型的观察极为方便和高效。比如，哈佛大学医学院的Leonard I Zon教授所领导的课题组就已经成功筛选出50多种影响红系造血功能的突变体斑马鱼。这些不同类型的突变表型涉及斑马鱼造血的各个阶段：有的不能造血，有的是造血祖细胞分化受阻，有的是造血前体细胞增殖受阻，有的是光敏性血液病，有的是低色素等等，在这些特定表型中，有许多和人类的某些先天性贫血、地中海贫血非常相似。

以这些斑马鱼模型为基础，采取定位克隆策略，有学者已经鉴定出了一种与血色素合成有关的关键基因ALAS-2。在人类中，ALAS-2基因突变可引起X连锁的铁粒幼红细胞性贫血。此外，还有学者利用斑马鱼发现了一个编码铁转运蛋白的新基因，该基因突变可导致肠道内铁的吸收障碍，引起低色素性贫血，而在人体中，该基因则与常染色体显性血色素沉着病有关。此外，斑马鱼的地中海贫血模型也已经被建立，并被证实与血红蛋白的一个基因作为有关。