前言

急性和慢性压力源是人类精神疾病的常见诱因。压力具有适应性，对于生物体的生存及其与环境的相互作用至关重要。然而，当超过适应能力时，对生物体的损害会使个体容易患上精神疾病。常见的与压力相关的精神障碍包括双相情感障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症和创伤后应激障碍（PTSD）等，这些疾病共同占全球残疾造成的生命损失年的1/3。急性和慢性压力的行为后果源于神经内分泌、神经递质和神经免疫系统的紊乱。精神障碍患者尤其容易受到日常生活压力，反过来又会恶化他们的心理健康通过病理激活皮质边缘回路。实验动物模型及其跨物种转译到人类，对于理解压力相关精神障碍的发病机制至关重要。

斑马鱼作为一种重要的模式生物，不仅具有与人类高度保守的大脑组织区域，且具有丰富的社会学行为，已成为研究精神疾病和药物研发的重要工具。接下来为大家介绍，近年来斑马鱼在几大精神疾病研究中的相关进展。

斑马鱼模型在精神疾病研究中的应用

斑马鱼模型在抑郁症中的研究进展

抑郁症是最常见的精神障碍之一，其病理特点为神经元损伤，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适。目前治疗抑郁症方法的数量和疗效均有限，即使在临床行为症状上表现出明显好转的病人，也依然存在着神经生物学缺陷，进而可能会发展成慢性病而导致自杀。

降压药利血平因对神经系统的副作用可被用来构建抑郁症模型。2019 年，Wang 等通过暴露实验，用利血平处理受精后 6h 的斑马鱼胚胎，培养 5d 后，对斑马鱼幼体进行行为测试。结果发现，利血平处理组中的斑马鱼游泳长度和速度均显著降低，对光和声刺激的敏感度也明显降低。检测发现处理组斑马鱼的单胺（DA、血清素、NA）水平显著降低，丘脑前多巴胺能神经元减少。利血平是目前最常用的构建斑马鱼抑郁症模型的方法之一，所构模型也可以用于抗抑郁症新药的筛选。

斑马鱼模型在精神分裂症中的应用

精神分裂症（schizophrenia，SCZ）是一种使人身心衰弱的精神疾病。它破坏人的认知、情感、社交和感知功能，导致幻觉、言语混乱及不同严重程度的紧张症。目前，全球1%的人口受其困扰。SCZ是一种受基因、环境以及基因与环境相互作用影响的多因素疾病。它的遗传机制复杂，环境因素也来自多方面，目前已发现了多种病理机制，这些因素均制约了SCZ有效治疗药物的研发。

目前研究者们通过全基因组关联分析确定了100多种常见的基因变异可能与SCZ相关。利用斑马鱼模型做SCZ相关基因的功能分析是近期研究的重要内容之一，如 disc1 基因。研究发现斑马鱼 disc1 基因突变会导致早期发育阶段大脑结构异常，但注入人类完整的 disc1 mRNA 能使斑马鱼大脑的正常形态恢复，而缺乏 GSK3β 结合域的 disc1 mRNA 则不能。此外，2017 年， Eachus 等在斑马鱼 disc1 基因突变体中发现下丘脑发育和应激反应发生了改变，这些研究都为利用斑马鱼研究 SCZ 相关基因的功能和发病机制提供了指导。

调节谷氨酸神经传递的分子地佐环平是 1 种常用的构建斑马鱼 SCZ 模型的诱导剂。地佐环平是 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体的拮抗剂，可加重斑马鱼中枢神经系统（central nervous system，CNS）的氧化损伤并降低 ATP 酶活性，使斑马鱼表现出一些消极的 SCZ 行为；此外也有研究表明SCZ的发病机制与DA、谷氨酸及γ-氨基丁酸的失调有关。斑马鱼作为研究 SCZ相关神经生理和药理的重要工具，发挥着重要作用。

斑马鱼模型在孤独谱系障碍中的应用

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorders，ASD）是一种终生的神经发育障碍性疾病，具有早期发作的运动、社交和认知缺陷，包括沟通障碍、感觉过度敏感、重复某一行为和/或兴趣受限等症状。根据世界卫生组织的报道，每 160 名儿童中就有 1 名患有 ASD。由于 ASD 的症状和原因具有多变性，目前其病因和病理尚不清楚，该方面研究也显得尤为重要，斑马鱼也可被用于 ASD 疾病模型的构建。

2017年，Kim 等通过微阵列分析法检测到 ASD 患者个体的dyrk1a 基因微缺失。通过基因敲除技术，他们一些常见的污染物可能会诱发斑马鱼产生 ASD 症状。2016年，Wang 等利用工业溢油中原油的水溶性部分与铅污染物混在一起，通过暴露实验，导致斑马鱼幼体的游泳方式改变、鱼群的凝聚力降低，出现类似 ASD 症状。2019年，Dwivedi 等利用丙戊酸（valproic acid，VPA）处理受精后 4h~5d 的斑马鱼胚胎，通过一系列行为学（如：情绪、注意力集中性、盘旋行为）测试和分子机制研究，发现斑马鱼幼体经 VPA 处理后，表现出明显的行为损伤（2~4倍差异）和高风险基因改变，表现 ASD 相关症状。此外还有研究发现VPA能够影响shank3基因的表达，从而导致 ASD 症状。目前，斑马鱼 ASD 模型在病理研究和药物筛选中发挥着重要作用。

结语

斑马鱼以其个体小、子代数量多、体外受精、胚胎透明等生物学特性可以适应高通量、实时和长时行为追踪及分析技术的应用，有助于研究人员全面的检测并评估药物的作用效果。此外，斑马鱼的基因组已经被完全测序，这有利于研究人员明确基因水平上的致病原理和药物作用机制。越来越多的证据表明，除了临床和啮齿动物数据外，斑马鱼成为了有前途的动物实验模型。

以上部分内容参考自《中国海洋药物》发表的郭弘扬，唐天乐，朱晓鹏题为“斑马鱼模型在中枢神经系统疾病中的研究进展”的论文。