前言

神经系统是人体内的一个重要系统，它协调人体内部各器官的功能以适应外界环境的变化，起着“司令部”的作用。神经系统疾病是由于中枢神经系统、周围神经系统或植物神经系统的组织发生病变或机能发生障碍而引起的疾病。神经系统疾病主要包括癫痫、帕金森综合征、阿尔茨海默病、脑炎、脑膜炎、脊髓炎、神经衰弱等。神经系统疾病严重损伤人类的身心健康，在全球范围内造成巨大的疾病负担，且患病人数逐年呈增长趋势，与心血管疾病和循环系统疾病共同构成全球主要的疾病负担。 

神经疾病中慢性病占多数，往往迁延不愈，给患者的工作、生活带来很大影响，致残率很高。神经病可由病机制尚不明确，市场上也严重缺乏针对该类疾病的有效药物。因此，探索神经系多种病因引起，许多神经病病因不明，也有许多是遗传病。脑CT扫描和磁共振成像等技术的应用使许多脑和脊髓疾病能得到迅速准确的诊断。但因神经细胞损伤后不易再生，许多神经疾病仍无有效疗法。

由于神经系统疾病的复杂性、多因素性及多基因调控性，导致相关疾病的发统疾病的病理机制对药物的开发十分重要，急需一种模式生物来构建神经系统疾病模型。斑马鱼作为一种重要的模式生物，在该研究领域也发挥着重大的作用！接下来从斑马鱼在几大神经系统疾病研究中的相关进展对其进行介绍。

斑马鱼模型在神经系统相关疾病研究中的进展

斑马鱼模型在癫痫中的研究进展

癫痫的主要特征是出现自发性反复发作和高患病率的共病，如认知障碍、抑郁和焦忠，会严重影响个人生活。现有的 20 多种抗癫痫药物只能提供对症治疗，且可能出现认知改变、记忆混乱的副作用。此外，有 30%的病人对现有抗癫痫药物没有反应。因此，新的癫痴治疗药物亟待研发。

斑马鱼模型可以通过使用许多不同的基因编辑技术（如 TALEN、CRISPR-Cas9 技术），结合癫痫的独特特征来研究这种疾病的分子结构和行为基础。而且，与啮齿类动物的小鼠相比 ，斑马鱼的胚胎发育很快，易于细胞观察和表型分析，可以作为研究癫痫发病机制（如早期暴露或老化）的理想选择。此外，斑马鱼幼鱼的血脑屏障尚未形成，神经系统对药物具有很高的敏感性，配合其完善的行为测试的可用性，以及自动化行为测试仪器软硬件的适应能力，使斑马鱼成为癲痫药物筛选十分重要的动物模型。

在早期研究中，已经使用各种体外和体内模型对 EMB（2，5-二羟基-3-十一烷基-1，4 苯醌）进行了广泛研究，显示出 EMB 有强抗惊厥、抗焦虑和抗抑郁的特性，可以改善亨廷顿氏病（HD）、多发性硬化症（MS）、脑缺血和创伤性脑损伤(TBI）等病症。目前，有关实验开始通过三轴迷宫试验在药物筛选中判断斑马鱼模型的记忆问题。在成年斑马鱼身上使用戊四领（PTZ），使斑马鱼产生进行性慢性癫病样行为，再进行三轴迷宫试验，每天检查记忆状态和癫痫发作的进展。结果显示PTZ 处理过的鱼找不到它们去喂食环的路，反复迷路并返回到前一个隔问，而不是向前移动到喂食环。这意味着 PTZ的使用损害了成年斑马鱼的记忆，之后给药（EMB）的鱼在三轴迷宫中则显著缩短了迷宫导航时间并减少了误差。实验结果显示EMB 具有抑制癫痫样行为，并改善因慢性癫痫而改变的认知功能的作用。

通过几种药理学方法诱导成年斑马鱼癫痫样行为反应、使用各种类型的迷宫（如丁轴或丫轴迷宫、光/色偏好测试和三轴迷宫）对斑马鱼进行学习和记忆功能测试，可见利用斑马角作为癫痫研究的趋势越来越明显。

斑马鱼模型在帕金森综合征中的研究进展

帕金森综合征（parkinson's disease，PD）是常见的运动障碍和神经退行性疾病，每10万人中就有100~200人患病。PD发病原因及机制尚不明确，目前研究表明其病理特征是黑质致密部的多巴胺能神经元变性和蛋白质包涵体（路易体）的积累。人类PD相关的多个基因都可以在斑马鱼身上找到对应，如：人类 α-synuclein 基因对应斑马鱼中的 β-、γ1-、及 γ2-synucleins 基因，敲除 β- 或 γ1-synucleins 基因会诱导斑马鱼运动障碍；用吗啉基敲除 pink1 基因后，斑马鱼发育迟缓，神经元数量减少（主要在多巴胺能系统中）。

研究发现，鱼藤酮可以诱导斑马鱼产生PD症状。氰戊菊酯（FEN）是Ⅱ型拟除虫菊酯的 1 种，用于杀灭多种昆虫。有研究人员利用FEN来诱导斑马鱼PD模型。在 PD 模型中发现，FEN 可通过增强 p-mTOR 和 LC3-II 蛋白的表达来激活斑马鱼体内自噬过程，导致 TH 和 DA 水平降低，产生 PD 相关症状。MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 tetrahydropyri dine）是 1 种神经毒素，也可用作构建 PD 模型。MPTP 诱导的斑马鱼 PD 模型作为目前重要的 PD 疾病模型之一，为相关药物的筛选提供了重要基础。

斑马鱼模型在阿尔茨海默病中的研究进展

阿尔茨海默病（alzheimer's disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，与认知功能下降有关。AD 的 2 个主要神经病理学标志是不溶性细胞外淀粉样蛋白 -β（amyloid-beta，Aβ）斑块和细胞内神经纤维缠结（NFTs）的聚集。虽然有多种动物模型可用来辅助 AD 的研究，然而大多数模型只能表现出 AD 的部分症状，且部分动物模型还要受到时间和成本的限制，因而不适宜用作 AD 模型的构建。斑马鱼与人类具有高度保守的大脑组织，可用做研究神经退行性疾病的工具。

斑马鱼背侧大脑皮层区对应人脑的海马区，该区域包含一系列 AD 相关的基因和分子标记物，因此可以作为构建 AD 疾病模型的模式生物。有研究发现 AD 患者体内蛋白磷酸酶 2A（protein phosphatase 2A，PP2A）的活性降低，大田软海绵酸（okadaic acid，OKA）是PP2A的抑制剂。研究发现 PP2A 是 Tau 蛋白的主要去磷酸化酶，经过 OKA 处理的斑马鱼，其 PP2A 的活性被抑制，Tau 蛋白的磷酸化程度增加，过量的磷酸化 Tau 蛋白聚集在 CNS 形成有毒的 NTFs，导致斑马鱼认知、学习和记忆功能下降，表现出AD 症状；此外，OKA 还可以使斑马鱼体内 Aβ 的表达量增多，造成 Aβ 的沉积及老年斑的产生；OKA 还可以增加斑马鱼体内 Tau 蛋白磷酸化激酶糖原合成酶 3β（GSK3β）的数量，导致Tau 蛋白的过度磷酸化；另外有研究发现 OKA 可以诱导氧化应激、胶质细胞激活、神经炎症、胆碱功能障碍、谷氨酸兴奋性毒性和线粒体功能障碍。因此，OKA 可以作为斑马鱼 AD 疾病模型的诱导物，使斑马鱼表现出 AD 的绝大部分症状，该模型为AD先导化合物及药物的筛选提供了平台。

结语

由于神经系统疾病在世界范围内的影响人数不断增长，掌握神经系统疾病的发病机制及治疗方法迫在眉睫。斑马鱼的众多优势使得其在构建神经系统疾病模型方面具有重要的效用，也为神经系统疾病病理机制和相关药物研发提供了重要基础。

以上部分内容参考自《中国海洋药物》发表的郭弘扬，唐天乐，朱晓鹏题为“斑马鱼模型在中枢神经系统疾病中的研究进展”的论文。