磷酸二酯酶（PDE）-环磷酸腺苷（cAMP）活性改变常与焦虑症相关，但现有疗法通过降低神经元兴奋性发挥作用，而非靶向PDE-cAMP介导的信号通路。本研究首次将抗癌MEK抑制剂重新定位为焦虑症治疗药物，应用于斑马鱼焦虑样行为模型。磷酸二酯酶抑制剂或腺苷酸环化酶激活剂会使斑马鱼幼体和成体表现出与焦虑相关的行为。小分子筛选发现，MEK抑制剂能有效抑制斑马鱼幼体和成体中cAMP诱导的焦虑行为，但其本身不产生抗焦虑行为。cAMP诱导焦虑的机制在于与RAS-MAPK信号通路激活的串扰。本研究表明，靶向串扰信号通路可成为治疗精神疾病的有效策略，并推动将MEK抑制剂重新定位为cAMP水平升高情况下的行为稳定......【详细】

小头畸形是一种以头围减小、脑发育受损为特征的神经发育异常，常伴有智力障碍、发育迟缓及癫痫发作。尽管已有众多基因被证实与小头畸形相关，但SCF（Skp1-Cul1-F-box蛋白）泛素连接酶复合物，尤其是其核心组分CUL1，在其中的作用仍知之甚少。本研究在四个患有严重小头畸形、智力障碍及发育迟缓的无亲缘关系家庭中，鉴定出CUL1基因的杂合新发变异和遗传变异。为探究CUL1功能缺失的生物学效应，我们构建了敲低cul1a和cul1b的斑马鱼模型，该模型出现中枢神经系统体积显著减小和行为缺陷的表型，与患者的临床表型高度一致。这些研究结果证实CUL1是与严重神经发育障碍相关的新基因，并凸显其在脑发育过程......【详细】

阐明生物体的发育过程，需要从空间、时间和分子层面全面理解细胞谱系。本研究中，我们推出了斑马鱼胚胎发育动态图谱Zebrahub，该图谱将单细胞测序时间序列数据与光片显微镜辅助的谱系重建相结合。通过对十个发育阶段的单个胚胎进行测序，并结合细胞轨迹重建，该图谱为斑马鱼发育提供了高分辨率、深层次的分子解析。Zebrahub还整合了一款交互式工具，可用于解析光片显微镜数据中的复杂细胞流动与谱系，支持计算机模拟命运定位实验。为验证这一多组学资源的通用性，我们借助Zebrahub对神经中胚层前体细胞（NMPs）的多能性以及肾-血血管内皮前体细胞群体的起源展开了全新解析。【详细】

神经生物学中的一个基本问题是，动物如何整合来自环境的外部感觉信息与自身产生的运动和感觉信号，以指导运动行为和适应。小脑是脊椎动物的后脑区域，所有这些信号在此汇聚，且与运动活动的习得、协调和校准密切相关。小脑功能理论假设，颗粒细胞在小脑输入层中编码多种感觉运动信号。这些模型表明，其表征应具备高维、稀疏且具有时间模式的特征。然而，针对这些问题的在体生理记录研究十分有限，尤其无法测量群体水平活动的时空动态。本研究利用清醒幼体斑马鱼的钙成像和电生理技术，探究小脑颗粒细胞如何编码三种感觉刺激以及刺激诱发的运动行为。研究发现，大部分颗粒细胞均会对这些刺激产生反应，使得群体水平的表征并不具备稀疏性。相反，我......【详细】

mRNA的5'非翻译区（5' UTR）在发育过程中的翻译调控中至关重要，但其体内调控特征尚未得到充分表征。本研究通过对18154条序列结合多聚核糖体谱分析的大规模平行报告基因检测，揭示了斑马鱼早期胚胎发生过程中5' UTR的调控图谱。研究发现，5' UTR足以赋予翻译起始的时间动态特征，并鉴定出86个在具有不同核糖体招募能力的5' UTR中富集的基序。定量深度学习模型Danio Optimus 5-Prime（DaniO5P）明确了5' UTR长度、翻译起始位点背景、上游AUG以及序列基序在核糖体招募过程中的联合作用。DaniO5P能够预测母源和合子型5' UTR异构体的活性，并表明调控5' ......【详细】

生物利用其感觉系统从环境中获取信息，并整合这些信息以产生相应的行为。然而，感觉信息如何在大脑中转化为合适的运动模式仍是一个尚未解决的问题。本研究通过对活体、行为状态下的斑马鱼幼鱼进行双光子和光片钙成像，解决了这一问题。我们在监测听觉刺激引发的神经活动的同时，记录其尾部运动。研究发现，神经活动根据四种不同的反应特征（频率调谐曲线）呈现出空间组织规律，这表明频率信息以低维形式表征，并贯穿于斑马鱼幼鱼的整个发育过程。低频（150-450赫兹）在后脑进行局部处理并引发运动行为；相比之下，高频（900-1000赫兹）很少诱导运动行为，且在中脑也有表征。最后，我们发现斑马鱼听觉系统中的感觉运动转换是一个连......【详细】

突触受体蛋白在突触处的结合与解偶联之间的相互作用，在决定受体浓度和突触强度方面发挥着重要作用，结合动力学的变化与突触可塑性之间存在已知关联。此类动力学的调控或许能满足完整神经环路中神经元的特定功能需求。然而，绝大多数关于突触更新动力学的研究都是在正常神经环路之外的培养神经元中开展的，且尚未在体内对单个突触位点的突触受体更新进行过测量。我们通过在完整斑马鱼体内对突触进行光转化后荧光恢复的方法，量化了甘氨酸能受体动力学的分布，并将恢复动力学与两种功能不同的细胞——初级运动神经元和次级运动神经元的突触体积相关联。在两种运动神经元中，光转化后荧光恢复的速率均随突触体积增大而降低，即更大的突触恢复速率更......【详细】

神经环路的信息传递通常需要构建拓扑映射图，使神经元胞体位置与突触靶位位置相互对应。为探究拓扑映射图的发育调控机制，本文研究斑马鱼迷走神经运动轴突向咽弓靶向投射的分子机制。研究发现，视黄酸通过赋予迷走运动神经元前后轴身份特征，构建神经拓扑结构；HgfMet 趋化信号是迷走神经支配咽弓所必需的信号通路。本研究证实：视黄酸调控 Hgf/Met 信号的时空动态变化，使轴突靶向投射与咽弓的发育进程协同匹配；实验人为改变 Hgf/Met 信号的激活时间，即可重定向轴突投射、破坏拓扑映射图。本研究揭示了一类拓扑映射图发育机制：依靠对趋化信号的时空调控，引导轴突完成靶向投射。【详细】

吞噬细胞清除死亡细胞是许多生物体内神经发育的重要环节。小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中的主要吞噬细胞，但其他胶质细胞的参与程度尚不明确，尤其是在稳态条件下。在斑马鱼视顶盖（OT）发育过程中，我们观察到放射状星形胶质细胞从其基底突起形成动态的球形突起。我们将这类突起称为“蝎形头”，其出现与视顶盖中神经元细胞死亡的波状过程相吻合。研究发现，蝎形头会在磷脂酰丝氨酸暴露后迅速包围大部分濒死神经元。但与传统吞噬体不同，蝎形头可存活数小时，且极少发生酸化或被内化。相反，小胶质细胞会侵入蝎形头并清除其内容物以完成降解。本研究揭示了放射状星形胶质细胞在稳态细胞清除中的主动作用，以及斑马鱼视顶盖发育过程中小......【详细】

胚胎细胞间隙液（IF）的积聚被认为对胚胎的模式形成和形态发生具有重要作用。本研究发现了细胞迁移与间隙液重新定位之间存在正向机械反馈环路，并证实该环路能够促进斑马鱼原肠胚形成过程中胚胎轴的形成。研究表明，前轴中胚层内胚层（脊索前板[ppl]）细胞会在卵黄细胞与深层细胞组织之间移动以延伸胚胎轴，它们会挤压上方的深层细胞层，从而使间隙液从深层细胞层流向卵黄细胞与深层细胞层之间的边界，且该流动方向直接位于脊索前板推进方向的前方。而这种间隙液的重新定位又会通过为脊索前板细胞的移动开辟空间，进而促进其突起的形成与迁移，同时也增强了脊索前板通过挤压上方深层细胞层来触发间隙液重新定位的能力。由此可见，胚胎轴的......【详细】